Né en 1939 à Buenos Aires, Hugo Santiago vit en France depuis 1959. De ses universités (études de littérature, philosophie, musique, pourtant), il dit volontiers qu'il les a faites avec Jorge Luis Borges, la Cinémathèque Française et Robert Bresson, dont il fut l'assistant. Il réalise en 1969 Invasion, son premier longmétrage, puis Les autres en 1974, tous deux écrits avec Jorge Luis Borges et Adolfo Bioy Casares.
En 1975, scénario de La mise à nu, écrit avec Danielle Mémoire. En 1979, il réalise Ecoute voir, écrit avec Claude Ollier. En 1985, Les trottoirs de Saturne, écrit avec Juan José Saer. Entre 1986 et 2001 il fabrique une douzaine de ce qu'il appelle ses objets audiovisuels : deux "films de théâtre", cinq "films de musique", deux "films de lieux", deux "portraits"... En 2002 il revient aux grandes formes : Le Loup de la côte ouest, écrit avec Santiago Amigorena.
Ecrit entre 2003 et 2005, les scénarios de Mylène et l'homme aux milliards et de Duchamp 1918 ou bien Buenos Aires n'existe pas, composé avec Alan Pauls. En 2006 il entreprend l'écriture de Adiós - troisième volet de La trilogie de Aquiléa, (dont les deux premiers sont Invasion et Les trottoirs de Saturne). Projet qu'il interrompt cinq ans plus tard pour tourner à Buenos Aires fin 2013 Le ciel du Centaure, écrit avec Mariano Llinás.