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L’année 1542 est marquée par l’inquiétude. L’avenir des relations entre Genève et Berne est incertain à la suite du refus de la seconde de ratifier le Départ de Bâle, négocié l’année précédente pour tenter de mettre fin à leur différend au sujet des terres de Saint-Victor et Chapitre. Si les pourparlers reprennent, l’année se termine sans avancée significative. La reprise des hostilités entre François Ier et Charles Quint voit le passage de milliers de soldats à travers la ville. Dans ce contexte, Genève continue à se fortifier, ce qui grève lourdement les finances publiques. Autre menace à frapper la ville, la peste se déclare en septembre. La peur de la contagion s’installe ; l’accès à la ville est restreint et des mesures d’hygiène sont imposées. En matière de politique intérieure, l’Edit du lieutenant, réglementant la justice, est adopté en Conseil général et le Consistoire, organe destiné à veiller au maintien de l’orthodoxie et à lutter contre les délits envers la foi, est mis en place.