Né le 30 août 1958 à Saint Quentin, Benoît Delépine entre à Canal + à la fin des années 1980.
Auteur pour « Les Guignols » pendant six ans, il écrit ensuite pour Groland et y joue le rôle du journaliste Mickael Kael. En 1998, il se lance dans le cinéma avec Mickael Kael contre la World News Company, long métrage dont il est l'auteur et l'acteur principal. En 2004, il réalise et interprète avec Gustave Kervern Aaltra, road-movie où deux voisins ennemis tracent la route en fauteuil roulant...
Trois ans plus tard, Avida, leur deuxième film, est sélectionné à Cannes hors-compétition.
En 2008, toujours aux cotés de Gustave Kervern il réalise Louise Michel, périple dans lequel des ouvrières engagent un tueur à gage pour faire assassiner leur patron. En 2010, sort son cinquième film Mammuth, (avec Gérard Depardieu, Isabelle Adjani et Yolande Moreau), qui se fait sélectionner à la Berlinale de la même année.
Il est également auteur de bandes dessinées, et a majoritairement collaboré avec les dessinateurs Stan et Diego Aranega.